Supernatural/Sobrenatural conta a história de Dean Winchester (Jensen Ackles) e Sam Winchester (Jared Padalecki), dois irmãos que lutam contra criaturas cuja existência é desconhecida pela maioria das pessoas. Os irmãos perderam a sua mãe num incêndio que foi causado por circunstâncias sobrenaturais. Como resultado, o seu pai, John, dedicou a sua vida a viajar por todo o país para tentar descobrir o que causou a morte da sua mulher e procurar vingança. Ele levou os seus filhos consigo, treinando-os para lutar contra o mal.Dean ficou com John para o ajudar a caçar,enquanto Sam deixou a sua vida de caçador para ir para a Universidade de Stanford. Quando o seu pai desaparece de repente, Dean pede ajuda a Sam para o encontrar,e desde então os irmãos Dean e Sam viajam pelo país, num Chevrolet Impala de 1967 preto, investigando situações Sobrenaturais e outras ocorrências inexplicáveis,muitas delas baseadas na crença popular,mitos e lendas urbanas americanas e também criaturas baseadas em contos sobrenaturais como Vampiros, Lobisomens e Fantasmas.
